ENFERMEDAD DE

CREUTZFELDT-JAKOB

DEMENCIAS SECUNDARIAS O
SINTOMÁTICAS
 Demencias sintomáticas o
secundarias
• En relación con etiologías bien
definidas:
– Vascular: sobre todo demencia multi-infarto
– Carenciales: B12, Folato, Tiamina (!).
– Infecciosas: Lúes, Borrelia
– Enfermedad tiroidea:
• Encefalopatía de Hashimoto (Ac anti-tiroideos)
• Hipotiroidismo.
– Tóxico-metabólicas:
• Encefalopatía hepática
• Demencia asociada a IRC (diálisis)
• Encefalopatía hipercápnica-hipóxica
 Exploraciones de rutina

• Obligadas:
– Examen neurológico
– TAC craneal
– Analítica: T4L, TSH, B12, Folato, BQ.

• Recomendados:
– RM cerebral
– SPECT
– Evaluación neuropsicológica
 Tratamiento de las demencias
sintomáticas

• Dado que se conoce la etiología,

modificar o eliminar el factor que
ha inducido la enfermedad, cuando
sea posible (carenciales,
hipotiroidismo, ..)
 ENFERMEDAD DE
CREUTZFELDT-JAKOB
Dr. J. Javier Martín Fernández
Dr. J. J. Soria Torrecillas
Encefalopatías espongiformes transmisibles

Conjunto de enfermedades que afectan a diversos

animales y al hombre, con características comunes:
Enfermedades degenerativas que afectan al
SNC.
 Espongiosis: lesión histológica común a todas
ellas.
 Transmisibilidad: pueden comportarse como
enfermedades infecciosas.
 Agente causal común: PRION.
Encefalopatías espongiformes transmisibles.
 ¿QUÉ ES UN PRIÓN?

• Stanley Prusiner
• Nobel de Química en 1997
• “Una proteína es el agente
infeccioso de la EEB y
enfermedades afines”
 PRIÓN

• Proteína priónica (PRP, PRroteinaceous infectious

Particle): Partícula proteica carente de genoma y
ácidos nucleicos (replicación sin genes).
• Agente infeccioso responsable de varias
enfermedades neurodegenerativas encontradas en
mamíferos.
 Proteína priónica (I: normal)
• PrPc (c=cellular): proteína celular normal expresada
en membranas celulares de:
 Tejidos linfáticos.
 SNC.
 Placa neuromuscular.

Función exacta poco conocida:

 Implicación en el proceso sináptico.
 Procesos de óxido-reducción.
 Adhesión celular.
 Proteína de transducción de señal.

Codificada en el cromosoma 20: gen PRNP.

 Proteína priónica (II: patológica)

• PrPsc (sc=scrapie): isoforma anormal y

patogénica de PrPc.
• Secuencia de aminoácidos idéntica
pero diferente estructura tridimensional
(terciaria).
– Resistente a las proteasas.

• Enfermedad:
propagación/amplificación y acúmulo
en el tejido cerebral de PrPsc.
 Origen y amplificación de PrPsc

• Origen de PrPsc:
– Mutación del gen PRNP (germinal o somática).
– Transmisión horizontal de PrPsc.

• Propagación/amplificación de PrPsc:
– Conversión de PrPc en PrPsc inducida por esta última.

PrPc PrPSc PrPSc PrPSc

 Amplificación de PrPsc.

Multiplicación exponencial: el “efecto dominó”.

(Teoría de Lansbury).

• El proceso de propagación se inicia con la

asociación de una PrPsc con PrPc.
• Las proteínas PRPsc inducen su propia
conformación a las PRPc.
Las cadenas de PrPsc
fijan en sus extremos
PrPc del organismo,
Las cadenas en
induciéndolas a su
crecimiento se
variante patógena
fragmentan,
(modificación post-
constituyéndose
traduccional).
nuevos núcleos.
 Proteína priónica:
conversión, acúmulo y depósito.
PROPIEDADES BIOLÓGICAS

Causan enfermedades neurodegenerativas

infecciosas, hereditarias o esporádicas en gran
variedad de especies animales.
Largo período de incubación (meses, años,
décadas).
No producen reacciones inflamatorias o
inmunitarias detectables.
 BARRERA INTERESPECIE
• Transmisión experimental de priones de una
especie a otra:
– Desarrollo de enfermedad poco probable.
– Mayor período de incubación.

• Existen distintas cepas de PrPsc en las diferentes

especies:
– Secuencias de aminoácidos no idénticas.
– Plegamiento en distintas conformaciones.
– + cercanía en la escala evolutiva ⇒ + similitud
proteína.
BARRERA INTERESPECIE.
La transmisión entre especies requiere que el
prión patógeno del donante sea lo bastante
similar al del huésped como para inducirle el
plegamiento.

Cuanto más cerca estén los organismos en la

escala evolutiva más fácil será la transmisión.
 Scrapie-EEB-vCJD

PrPSc
Harina de
carne y
hueso

Scrapie
PrPSc Consumo
humano

EEB vCJD
(1980) (1996)
 Proteína priónica

• Tres modos de propagación:

– Mutación germinal del gen de la PrPc:
casos hereditarios de ECJ, IFL, GSS.

– Transmisión de PrPsc:
casos infecciosos (kuru, ECJ iatrogénica, vECJ).

– Mutación somática del gen de la PrPc o

conversión espontánea de PrPc en PrPsc:
ECJ esporádica.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
• La EETH más frecuente. Incidencia 1/1.000.000/año.
• Distribución universal.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

• Edad: 18 a más de 80 años (80% 50-75 a).

 ECJ esporádica
Encefalopatía mioclónica subaguda.

Pródromos:
– cambios de humor, astenia, pérdida de peso.

Período sintomático:
– Demencia rápidamente progresiva.
– Ataxia, incoordinación.
– Mioclonías espontáneas y reflejas.
– Alteraciones visuales corticales.
– Manifestaciones extrapiramidales.
– Alteraciones psiquiátricas.
Clínica de ECJ esporádica
 ECJ esporádica
Cuadro clínico rápidamente progresivo.
Mutismo acinético, desconexión del medio.
Muerte por infecciones intercurrentes.
Supervivencia media de 5 meses.
80% fallecen en menos de 1 año.
Remisiones espontáneas o estabilizaciones: no
descritas.
 ECJ yatrógena

Período de incubación de hasta 30 años.

Predominio de formas atáxicas y edad de
comienzo inferior.
 Transplantes de córnea.
 Procedimientos neuroquirúrgicos (electrodos).
 Plastias de duramadre de cadáver liofilizada (hay
casos en nuestro país).
 Terapia con hormona de crecimiento o
gonadotropina obtenida de hipófisis de cadáveres.
 Posible contaminación durante intervenciones
neuroquirúrgicas (no demostrado).
 Variante de la ECJ

• Variante clínica y anatomopatológica.

• Es la manifestación humana de la EEB: salto
entre especies.
• No se conoce el mecanismo de transmisión
aunque se propone que la transmisión es a
partir de la ingesta de alimentos procedentes
de animales infectados.
• Período de incubación de 5-10 años.
 Variante de la ECJ

• Edad de comienzo media: 30 años.

• Duración mayor que ECJ esporádica: media 14
meses.
• Inicio con síntomas psiquiátricos inespecíficos
y alteraciones sensitivas:
– síntomas depresivos, alteraciones conductuales,
insomnio. Frecuentes alucinaciones auditivas y
visuales.
– Disestesias en MMII.
 Variante de la ECJ

• Meses después, síntomas neurológicos:

– Deterioro cognitivo progresivo.
– Ataxia, inestabilidad, temblor, movimientos
anormales.
 ECJ: diagnóstico.

• EEG:
– Característico: complejos de
ondas trifásicas periódicas o
pseudoperiódicas a 0.5-2 Hz.
– Otras alteraciones inespecíficas.
– No patognomónico.
– Pueden estar ausentes en fases
iniciales.
– No se encuentran en ECJv, GSS,
IFL.
 ECJ: diagnóstico

Determinación de proteína 14.3.3 en LCR:

– Marcador de muerte neuronal.
– S 94%, E 93%, VPP 95%, VPN 92% para el
diagnóstico de ECJ esporádica en contexto clínico
adecuado.
– Menor sensibilidad en vECJ, ECJ iatrogénica, ECJ
familiar.
– Falsos positivos en enfermedades que cursan con
destrucción rápida o masiva de tejido cerebral.
 ECJ: diagnóstico
• Determinación de proteína 14.3.3 en LCR:
Falsos positivos en enfermedades que cursan con
destrucción rápida o masiva de tejido cerebral.
– Encefalitis de Hashimoto.
– Herpes simple y otros virus.
– Hemorragia subaracnoidea.
– Hipoxia cerebral.
– Encefalopatía metabólica tras intoxicación con barbitúricos.
– Glioblastoma.
– Encefalopatía paraneoplásica.
– Ictus agudo.
 ECJ: diagnóstico
Estudio genético:
EETH familiares: mutación germinal en PRNP.
Herencia AD.
Análisis de la mutación del gen de la PrP (PRNP).
Polimorfismo en el codón 129
que otorga susceptibilidad
genética: M129V
• Homocigoto: M/M, V/V
• Heterocigoto: M/V.
 ECJ: diagnóstico

• Neuroimagen: hallazgos característicos.

• Anatomía patológica:
– diagnóstico definitivo.
– Obligado estudio neuropatológico (EDO).
 ECJ: tratamiento

Ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz.

– Polianiones (HPA-23).
– Antifúngicos, antivíricos, antiparasitarios.
– Inmunomoduladores (interferones).
– Derivados fenotiazínicos (clorpromazina).

Dianas terapéuticas:
– Depleción de PrPc.
– Depleción de PrPsc: inhibidores MEK 1/2.
– Anclaje de PrPsc a la membrana celular.
– Interacción de PrPsc con PrPc.