HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

Grupo de estudio y prevencin de las Glomerulopatas, SUN- Centro de Nefrologa. Hospital de Clnicas.

INTRODUCCION
PODOCITO:

1929 Zimmermann describi por primera vez al podocito como una clula con mltiples ramificaciones. Fries en 1989 adjudica a la incapacidad para la replicacin del podocito al inicio de la injuria y degeneracin nefronal. Con el descubrimiento de tres enfermedades hereditarias que por falla podocitaria determinan HFS e Insuficiencia renal, es que se progres en la estructura molecular de la barrera de filtracin glomerular y el podocito.

Dichas enfermedades son : Sindrome Nefrtico congnito de tipo finlands Sindrome Nefrtico crtico-resistente Forma familiar autosmica dominante de HFS.

En estas enfermedades se ha descripto que la mutacin de un gen que codifica una protena podocitaria determina proteinuria masiva y degeneracin nefronal.

LA BARRERA DE FILTRACIN GLOMERULAR

Constituye una barrera fsica al pasaje de macromolculas del plasma al espacio urinario. Altamente selectiva, permite el pasaje de agua y solutos. Compuesta por: endotelio glomerular; la membrana basal; la clula epitelial visceral: podocito.

Foto barrera

Membrana Basal Glomerular (MBG)

Se encuentra entre el endotelio glomerular y los podocitos. Compuesta por Laminina, colgeno tipo IV y proteoglicanos sulfatados. Su espesor es nico ya que proviene de la fusin de dos MB durante el desarrollo: una sintetizada por el endotelio y otra por el epitelio.

PODOCITO
ESTRUCTURA

Y FUNCIN

PODOCITO:

Las clulas epiteliales glomerulares comprenden dos tipos:

a) parietales forman la cpsula de Bowman, determinandouna capa impermeable que conduce el filtrado glomerular hasta el tbulo proximal.
b) viscerales o podocito, clula que cubre la superficie externa del ovillo glomerular.

PODOCITO:

Clula altamente especializada, pero an su funcin no est totalmente definida. Se supone que interacta contrarrestando las fuerzas de distensin, permitiendo que se desarrollen altas presiones de perfusin en el capilar glomerular. Participa en establecer las propiedades de permeabilidad del filtro glomerular.

PODOCITO:

Su estructura puede dividirse en tres sectores:

1- cuerpo celular que contiene el ncleo y organelos. 2- procesos mayores con microtbulos y filamentos intermediarios. 3- procesos menores o podocitarios, conteniendo filamentos de actina en su interior, en contacto con la MBG. Cada proceso podocitario de une al adyacente a travs de un tipo de unin especializada llamada: slit diaphragm

SLIT DIAPHRAGM

En el podocito maduro SD representa el nico punto de contacto entre podocitos. Despus de la descripcin inicial morfolgica de Rodewald y Karnovsky en 1974, recin en 1999 Tryggvason descubre que la mutacin del NPHS1, gen que codifica a la nefrina, es la causa molecular del SNo congnito de tipo Finlands, que presenta fusin de los FP.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 96, pp. 79627967, July 1999 Cell Biology Nephrin is specifically located at the slit diaphragm of glomerular podocytes VESA RUOTSALAINEN*, PA IVI LJUNGBERG*, JORMA WARTIOVAARA, ULLA LENKKERI, MARJO KESTILA, HANNU JALANKO, CHRISTER HOLMBERG, AND KARL TRYGGVASONi Biocenter and Department of Biochemistry, University of Oulu, 90570 Oulu, Finland; Hospital for Children and Adolescents, University Hospital of Helsinki, 00014 Helsinki, Finland; Department of Bacteriology and Immunology, Haartman Institute and Electron Microscopy Unit, Institute of Biotechnology, University of Helsinki, 00014 Helsinki, Finland; and iDivision of Matrix Biology, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institute, 171 77 Stockholm, Sweden Communicated by Peter A. Reichard, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden, April 9, 1999 (Received for review February 12, 1999

NEFRINA:

El rol de la nefrina es crtico para mantener la indemnidad de la barrera de filtracin glomerular. Es una protena de transmembrana,de elevado PM 185 KD,1241 aa, con dominio Ig-like. Interaccionara con otra molcula de nefrina al otro lado de slit-diaphragm. La inyeccin a ratones de AcMo que reconocen el dominio extracelular de la nefrina inducen proteinuria con fusin de los FP.

SLIT DIAPHRAGM
CD2AP protena adaptadora de la nefrina con el citoesqueleto (actina).Los ratones con CD2AP knockout fallecen las semanas del nacimiento con borramiento de los FP y SN. La NEPH1, protena de transmembrana. Se sabe su importancia ya que su ausencia en ratones determina borramiento de los FP y SN. An se desconoce como interacta con la nefrina. ZO-1 protena localizada en el lado citoplasmtico de la SD, participara en la traduccin de seales al interior del podocito.

SLIT DIAPHRAGM
Podocina: Protena de 42KD, forma de horquilla que interacciona con nefrina y CD2AP. Su mutacin determina en el nio SN crticoresistente que progresa a IRT rpidamente. FAT: protena de 516 KD, se localiza junto a la nefrina y el dominio citoplasmtico se une a la ZO-1. P- caderina: protena de transmembrana, con 5 dominios extracelulares y unin a -catenina en el citoplasma y a su vez con la -catenina y con ZO-1 va actinina del citoesqueleto. Interacciona con otra molcula Pcaderina al otro lado de SD.

INTERACCIN PODOCITO-MBG:

Receptores especficos anclan el podocito a la MBG. 31 integrina; protena de transmembrana podocitaria que se une al colgeno, fibronectina, laminina y entactina/nidogen. La unin del citoesqueleto: actina se produce a travs de molculas de adaptacin; vinculina, paxilina, talina.

Distroglicano; unen el citoesqueleto (utrofina) a la MBG (laminina-agrinperlecan).En la LGM su expresin estara disminuda.

Varias capas de cargas negativas recorre el ultrafiltrado del plasma antes de llegar a la luz tubular.

A- glicocalix del endotelio fenestrado. B- La MBG, cuya lmina rara interna es rica en glicosaminoglicanos sulfatados, la lmina densa en colgeno tipo IV y la lmina rara externa en glicosaminoglicanos sulfatados, laminina y fibronectina. C- el espacio potencial entre los procesos podocitarios, con glicoclix rico en glicoprotenas sialadas, podocalixyn.

Esto facilita la conductancia al agua, iones y pequeas molculas, limitando al mismo tiempo el pasaje de protenas con carga negativa ( albmina y otras macromolculas).

CITOESQUELETO (CE)
Contrarresta las fuerzas de distensin proveniente del impulso sistlico. Actina: densa red de filamentos de actina que establecen la unin del FP a la MBG y a la SD. Microtbulos y filamentos intermedios: se encuentran en los procesos podocitarios mayores y cuerpo celular.

CITOESQUELETO (CE)

La fusin de los FP se inicia en el CE, resultando en una alteracin en la interaccin clula-clula en SD y con la MBG. Se piensa que es la traduccin morfolgica de una respuesta compensadora al stress mecnico. En modelos de lesin podocitaria como protamina o puromicina se produce proteinuria y fusin de los FP. Se defini el rol de cada uno de los componentes del CE. En el modelo de rin aislado la deplecin de calcio, baja temperatura y no la colchicina lograron reducir en un 50% la accin de la protamina.

Seales en el Podocito

La Angiotensina II (Ag II), tiene mltiples acciones, si bien se crea que actuaba preferentemente en las clulas mesangiales, se ha visto que el tratamiento con IECA reduce la hipertrofia podocitaria despus de nefrectoma subtotalen ratas. No slo modulara la morfologa sino tambin la funcin. El podocito respondera a la AgII con un aumento reversible de (Ca++) i.

Seales en el Podocito

Posibles consecuencias: Modificacin de las estructuras contrctiles del FP con cambios en el Kuf. En modelos experimentales de IRC, la injuria podocitaria inicia y mantiene la progresin a la glomeruloesclerosis.La inhibicin de la AgII disminuye la proteinuria por interaccin con el filtro glomerular. Estudios recientes demuestran que los IECA o anti-AT1 afectan la expresin de las protenas de SD. En ratas Wistar proteinricas, cambi el patrn de distribucin de ZO-1, hecho que se previno con el tratamiento con IECA. En modelos de progresin con ratas diabticas se vio disminucin del ARNm de la nefrina y su expresin, hecho que se previno con el tratamiento con IECA o anti-AT1.

Mecanismos de dao podocitario

1-radicales libres 2-toxinas 3-anticuerpos 4-Complemento 5-stress mecnico

Radicales libres:
H2O2 altera: IFG,FSR y barrera de filtracin glomerular. Modelos experimentales se detecta aumento en la produccin de ROS. Nefrosis puromicina Nefritis heyman modelo HFS En estas patologas el pretratmiento con scavengers de ROS previno el desarrollo de Pru y fusin de los FP.

Complemento:

Los glomrulos sanos tienen CR1. CR1 une C3b y C4b, favoreciendo el Cl de ICC, (+) fagocitosis y dism. Act. C3 convertasa. Regulacin en menos de CR1 en GNRP, GN lpica y HFS colapsante. El pretratamiento de ratas con CR1 soluble dism. La pru en la nefritis de Heyman.

Injuria podocitaria:
Diferentes noxas determinan un cambio estereotipado en la conformacin del podocito:
Hipertrofia celular Fusin FP Atenuacin cuerpo celular Formacin pseudoquistes Gotas de reabsorcin citoplasmtica. Despegamiento e la MBG.